Engelbrecht I van Nassau wordt beschouwd als ‘de vader van de kerk’. Hij gaf in 1410 opdracht tot de bouw.
Er werd begonnen met het nu nog bestaande koor. Het laatgotische koperen koorhek ter afsluiting daarvan werd geplaatst tussen 1511 en 1517. Aansluitend is het schip met de twee zijbeuken gebouwd, de transepten en twee kapellen aan weerszijden van het koor, de noordkapel en de zuidkapel.
Daarna werd gestart met de bouw van de toren, die in 1509 door graaf Hendrik III van Nassau werd voltooid. Ondertussen was men ook begonnen met de bouw van de zijkapellen, welke gereed kwamen in 1526. De kapellen ter hoogte van de toren kwamen gereed in 1547.
Verschillende monumenten herinneren aan de 15e-eeuwse regeringsperiode van de graven Engelbrecht I van Nassau, zijn zoon en opvolger Jan IV van Nassau en zijn kleinzoon Engelbrecht II van Nassau. Het koorgestoelte ontstond in de jaren 1440-1445. Op de 62 zitterkes of misericorden is een ongekend grote variatie aan middeleeuwse onderwerpen te zien is. Van de oorspronkelijke misericorden zijn er nog 55 aanwezig.
In de noordelijke kooromgang vinden we het meer dan 8 meter hoge, laat 15e-eeuwse grafmonument van de echtparen Engelbrecht I van Nassau en Johanna van Polanen en Jan IV van Nassau en Maria van Loon. In totaal sieren 32 familiewapens van voorouders van onze Koninklijke familie dit monument.
In de eerste helft van de 16e eeuw beleefde de in naam toenmalige Onze Lieve Vrouwe Kerk haar grootste bloei. Graaf Hendrik III van Nassau, heer van Breda, nam een toonaangevende rol in aan het hof van keizer Karel V. Zijn zoon René van Chalon, prins van Oranje en heer van Breda, zou te jong sterven om carrière te maken. Zijn neef prins Willem I van Oranje, aan wie René zijn bezittingen naliet, zou daarentegen een groot stempel drukken op onze geschiedenis.
In de Grote Kerk werd in opdracht van Hendrik III van Nassau een nieuwe kapel gebouwd, de huidige Prinsenkapel. In deze kapel bouwde Hendrik III van Nassau tussen 1531 en 1538 een grafkelder met daarboven een prachtig albasten grafmonument voor zijn oom en tante, graaf Engelbrecht II van Nassau en Cimburga van Baden. De gewelfschilderingen in de Prinsenkapel waren al eerder gereedgekomen, in 1533. Deze unieke gewelfschilderingen worden toegeschreven aan Thomas Vincidor de Bologna, een bouwmeester/schilder die ook betrokken was bij de (ver)bouw van het kasteel van Breda.
In 1566 werden de Nederlanden geteisterd door de Beeldenstorm. De Grote Kerk van Breda bleef een grote vernieling bespaard. Dat kwam met name door de betrokkenheid van prins Willem van Oranje I bij de Grote Kerk. Hij heeft jarenlang op het kasteel van Breda gewoond en ging in de Grote Kerk ter kerke. In de Prinsenkapel was een apart altaar waar de familie zich aan zijn kerkelijke plichten kon wijden. Van het kasteel liep een pad naar de Grote Kerk, waar via een aparte toegang de Prinsenkapel kon worden betreden. In de Prinsenkapel zijn in de grafkelder onder het grafmonument van Engelbrecht van Nassau naast René van Chalon, de eerste Prins van Oranje, ook de stoffelijke resten bijgezet van Anna van Egmond, de eerste vrouw van prins Willem van Oranje, en hun dochtertje Maria (hetgeen op een plaquette in de kapel wordt vermeld).
Er bestaat een geschrift waarin prins Willem van Oranje de wens heeft geuit dat hij na zijn dood in deze grafkelder, bij Anna van Egmond, zou worden bijgezet. Toen prins Willem van Oranje in 1584 in Delft werd doodgeschoten door Balthasar Gerards was Breda bezet door de Spanjaarden en was het onmogelijk deze wens te vervullen. Ook toen de nazaten van Willem van Oranje overleden was Breda bezet door de Spanjaarden en werd de grafkelder in Delft de nieuwe rustplaats voor leden van het Koninklijk Huis.
De Grote Kerk is na 1566 meerdere malen in andere handen overgegaan. Van 1566 tot 1576 bleef de kerk in katholieke handen. Van 1577 tot 1581 kwam het gebouw voor het eerst in protestantse handen om vervolgens tot 1590 weer aan de katholieke eredienst te worden gewijd.
Na de krijgslist met het turfschip van Breda kwam de stad in handen van Prins Maurits komen en bleef dat tot 1625. Tussen 1625 en 1637 behoorde de kerk weer aan de katholieken toe, maar in 1637 kwam het gebouw definitief in handen van de protestanten. Alles wat aan de katholieke eredienst herinnerde verdween definitief. Wat bleef waren de prachtige grafmonumenten, gewelfschilderingen en andere bezienswaardige interieurstukken.
Rond 1300 zou in het veen bij Niervaert (het huidige Klundert) een hostie gevonden zijn die bij het oppakken ging bloeden. Aan de hostie, die daarna bewaard werd in de kerk van Niervaert, werden veel wonderen toegeschreven. Gelovigen uit de wijde omgeving gingen de hostie in Niervaert vereren. Nadat Niervaert werd bedreigd door overstromingen kreeg Jan van Nassau, heer van zowel Breda als Niervaert, in 1449 toestemming van de bisschop van Luik om de hostie over te brengen naar de (huidige) Grote Kerk in Breda. Dankzij deze hostie werd Breda een echte bedevaartplaats, met een jaarlijkse ommegang op 24 juni. Dit altaarstuk uit de Grote Kerk vertelt het verhaal van de hostie als een soort stripverhaal. Na de Beeldenstorm verdwenen de hostie en de ommegang. Het altaarstuk raakte beschadigd. Vanaf het eind van de negentiende eeuw kwam het sacrament van Niervaert opnieuw in de belangstelling.